銳拓溶出系統應用案例——納米晶片劑的體外釋放度測試

在納米晶片劑中，原料藥一般會被納米化成為粒徑小于1μm的藥物顆粒。通過將原料藥進行納米化，可以達到增加溶解度和溶出度、增大對生物膜的黏附性、降低食物干擾等目的。

例如，西羅莫司(Sirolimus)是一種新型高效的第三代免疫抑制劑，是目前為止發現的低毒性有巨大應用潛力的免疫抑制劑。

但西羅莫司水溶性差、溶出度低，導致其難以被人體吸收、生物利用度不佳。而將其進行納米化處理后，則能有效改善其溶解度低和藥物生物利用度低等問題。

而相對地，由于原料藥會被納米化成為粒徑小于1μm的顆粒，某些納米晶片劑在傳統溶出方法下會表現出很快的釋放速度。而受到傳統溶出方法的限制，其獲得的體外釋放度測試數據可能并不理想。

本文將分享使用槳法和流池法對某納米晶片劑進行體外釋放度測試的案例，對比傳統溶出方法（槳法）與更現代的溶出方法（流池法）在測定納米晶片劑方面的差異。

為了控制測試過程中的變量，兩種方法的實驗參數將盡可能保持一致。例如，槳法和流池法均使用相同的取樣時間點和溶出介質。由于技術保密協議，本文將省略實驗方法的關鍵參數。

槳法（USP  Apparatus 2)

溶出系統：銳拓RT612-AT 自動取樣溶出系統

裝置：槳法

轉速：50 RPM

溶出介質體積：900 mL

溫度：37.0 ± 0.5℃

取樣時間點：5，10，15，20，25，30，40分鐘

流池法（USP  Apparatus 4)

溶出系統：銳拓RT7流池法溶出系統

流通池：22.6mm 內徑 藥典標準流通池

溫度：37.0 ± 0.5℃

測試參數：技術保密

取樣時間點：5，10，15，20，25，30，40分鐘

槳法（USP  Apparatus 2)

槳法平行測試6個樣品的溶出度結果如下，最終溶出度結果的相對標準偏差為0.86%：

流池法（USP  Apparatus 4)

流池法平行測試6個樣品的溶出度結果如下，最終溶出度結果的相對標準偏差為1.07%：

如下圖所示，該納米晶片劑樣品在槳法測試條件下的溶出速率比流池法更加迅速。對于某些釋放速度較快的納米晶產品，在槳法的測試條件下可能會因為溶出太快而導致方法區分力不足或沒有足夠的數據進行相似因子計算。

此外，從流體環境和過濾系統等方面分析，流池法也是比槳法更有優勢的。

流體環境

流通池擁有比槳法更加平緩的流體環境，樣品的釋放速率會有有比較明顯的放緩。不少文獻指出，流通池的流體環境會比傳統溶出方法更加接近人體胃腸道內的流體環境。

對于槳法，為了避免樣品釋放過程中產生的顆粒在溶出杯底形成錐體堆積而影響其釋放，一般都需要保證起碼50RPM的轉速。如果進一步降低轉速的話，還可能會引入攪拌不均勻的風險。

根據本次測試結果和相關研究文獻，槳法在50RPM轉速下的流體剪切力是高于流池法的。更高的流體剪切力會讓樣品的溶出加快，同時也可能會損失一部分的區分力。

過濾系統

兩種方法的過濾系統差異也是值得討論的。槳法等傳統溶出方法的取樣針前端需要安裝柱狀濾芯，來避免取樣時抽到沒有完全溶解的API顆粒進入管道系統，造成結果異常。

目前柱狀濾芯的最小孔徑一般只能做到1μm，但納米晶片劑中的API粒徑是小于1μm的。所以傳統溶出方法在進行納米晶片劑溶出測試的取樣過程中，極有可能會把微小的API顆粒抽到管道系統中。

雖然可以在管道系統中部或注樣針前端加裝更小孔徑的針頭過濾器（盤狀濾頭）來阻擋小于1μm的API顆粒，但這也可能會出現API顆粒在針頭過濾器中富集并在后續時間點取樣的時候出現復溶情況，從而引起溶出結果異常。

流通池頂部的濾室可以安裝各種孔徑的濾膜系統，從而保證從流通池進入取樣系統的樣品溶液已經被有效過濾。微小而沒有溶解的API顆粒會被截留在流通池中，直至其溶解成游離的API。

綜上所述，在進行納米晶片劑的體外釋放度測試時，流池法在流體環境和過濾系統等方面均比傳統溶出方法有明顯優勢。我們更加建議使用流池法進行納米晶片劑的體外釋放度研究。